“重磅炸弹”的新型抗癌药

    肿瘤药物治疗研究一直受到制药和生物技术公司的关注。近年来，抗体-药物共轭物（antibody-drug conjugate，ADC）新药获得了一系列突破性进展，不少医药巨头对其前景充满信心，并吸引着制药行业的目光，并极有可能成长为“重磅炸弹”级产品（年销量10亿美元）。

    通常将具有免疫特性的单克隆抗体结合一个生化毒物，使其在进入人体后直接与肿瘤发生免疫反应，并引导毒物杀死肿瘤细胞的这类药物称为ADC药物。日前，多个新的免疫治疗策略在临床中取得了突破性进展。正在研发的ADC药物，已有多个进入临床研究阶段，部分产品已经上市销售。如Kadcyla已于2013年11月获欧盟批准，是较早的一个获批用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗的抗体偶联药物。Brentuximab vedotin（Adcetris？），抗-CD30抗体偶联药物是一种有效的微管抑制剂，对霍奇金淋巴瘤的治疗和间变性大细胞淋巴瘤极为有效。目前，罗氏的基因泰克、葛兰素史克、CureTech公司、默克、MedImmune公司已经出台了相关研究计划。

    正常的机体细胞组织和肿瘤细胞之间存在一种动态的相互作用。一方面，肿瘤细胞不断生成；另一方面，体内的免疫监视不断消灭这些有害的细胞。癌细胞逃避摧毁的一种方法是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体-1（PD-L1），这种PD-L1能够联接到一类免疫细胞T细胞的PD-1蛋白上。当PD-L1与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。因此ADC药物的假设提出，如给予肿瘤患者针对PD-1或PD-L1的一种抗体蛋白质，将使这两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会停止，癌细胞就由此而被消灭。

    肿瘤逃避免疫识别的能力往往决定了癌症疾病的发生和临床疾病进展，而无法提供有效靶向治疗肿瘤细胞的药物是当前研发中的难题。ADC药物原理是通过化学接头与不稳定键连接至生物活性药物的单克隆抗体，通过单克隆抗体的独特定位，使细胞毒性药物结合并杀死癌细胞，消灭癌细胞。这种在设计理念和免疫技术上意义非凡的创新，形成了一类新的效果很强抗癌生物药品。

    临床研究表明，［PD-1/PD-L1］结合途径作为癌症治疗的靶标是重要且极为有意义的。研究人员检测了取自接受抗PD-1治疗患者的肿瘤标本，发现部分肿瘤上存在PD-L1反应，而部分癌细胞上缺乏PD-L1的则没有反应。这意味着提前检测PD-L1十分重要，医生需要看患者是否应该接受免疫治疗。以上试验的结果在线报道于著名医学期刊《新英格兰医学杂志》。过去，临床常用ipilimumab治疗黑色素瘤，与PD-1药物类似，其也是一种CTLA-4阻断的抗体药物，但它比抗PD-1药物的副作用更多。并且，ADC对多种癌症的持续肿瘤反应率达到20-30%，这种新药突破了CTLA-4的持续肿瘤反应率在10-15%的限制，这种限制在过去30年里一直阻碍着癌症免疫治疗的发展。

    综上所述，在许多方面由T细胞和抗体组成的适应性免疫系统是一个完美的抗肿瘤体系。免疫治疗包括免疫细胞治疗和药物治疗，一些肿瘤学家把免疫疗法作为继手术疗法、放射疗法和化学疗法之后治疗癌症的第四种方法。而利用免疫技术得到的ADC组合药物将会是抗癌药物发展的必然方向。可见不久的将来，在现代系统生物医学的驱动下，ADC药物将逐步走向成功。