替莫唑胺开创脑肿瘤化疗新时代

　　胶质瘤是较常见的成人原发性脑瘤，即便接受积极的手术治疗和放疗，病人通常在诊断后1 年内死亡。替莫唑胺的问世为原发性脑瘤的治疗提供了一个新选择。大量临床试验表明，替莫唑胺对胶质母细胞瘤（GBM） 和间变星形细胞瘤（ A A ） 具有确切的疗效和较好的安全性。该药于1999 年获美国FDA 批准用于复发的AA，2000 年获欧洲批准用于复发的AA和GBM，2005 年获美国和欧洲批准用于新诊断的GBM。

　　1. 独特新颖的作用机制和药代动力学特性替莫唑胺是一个新型烷化剂，在生理pH 下，无须酶的催化即自发降解成活性产物，可以将甲基转移到DNA 上，造成DNA 损伤，细胞生长和复制停止，并诱导细胞凋亡。口服给药后，替莫唑胺快速而完全地吸收，生物利用度为96%~接近满分。，脑脊液AUC 为血浆AUC的29% ±8%，表明替莫唑胺有较好的血脑屏障穿透性。替莫唑胺在治疗剂量范围内呈线性动力学，消除迅速，t1/2 为1.5~2.35h，屡次给药后，体内无蓄积。

　　2.替莫唑胺能显著延长新诊断的GBM 的长期生存一项探索性Ⅱ期临床试验证实了在分割放疗的同时应用替莫唑胺继之以6 个周期的替莫唑胺 辅助化疗的临床可行性，并提示该方案的临床效果很有前景。因而欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC） 和加拿大国立癌症研究所（NCLC） 临床试验组开展了一项随机、多中心III期临床试验，比较了上述联合治疗方案与单一放疗。该研究结果发表于2005 年《新英格兰医学杂志》上。共纳入573 例病人，结果显示，中位随访28 个月后，放疗＋替莫唑胺组中位生存期为14.6 个月，单纯放疗组为12.1 个月（P <0.001， HR ＝ 0.63）。联合治疗使得病人2 年生存率由10.4％提高至26.5％。该研究无可争议地表明，在替莫唑胺联合同步放疗后继以较长达6 周期的替莫唑胺辅助化疗，可延长病人生存期。同时该研究还提示，MGMT 甲基化状态是病人能否从替莫唑胺化疗受益的预测因素。2 0 0 7 年美国放疗与肿瘤学协会（ASTRO） 第49 届年会上，瑞士洛桑大学医院肿瘤放疗科主任R Mirimanoff 教授发表了该研究的长期随访结果。平均随访45.9 个月时，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组的中位总生存期为14.6 个月和12.1 个月（P <0.0001），2 年、3 年、4 年生存率分别为27.2%vs 10.9%、16.4% vs 4.4%、12.1% vs 3.0%（P <0.0001）。这表明替莫唑胺联合同步放疗加维持治疗能给GBM 病人带来长期生存获益。

　　3.替莫唑胺治疗复发性胶质瘤病人同样疗效显著Yung 和Brada 等研究者进行的多中心随机Ⅱ期试验证实了替莫唑胺对初次复发的GBM 病人的疗效和安全性。研究表明，与甲基苄肼相比，替莫唑胺可显著延长病人的6 个月无进展生存率（19% vs. 9%，P =0.0063） 和总生存率（60% vs. 44%， P =0.019），并显著提高疾病控制率（45.6% vs. 32.7%， P <0.05）。另一项在2008 年ASCO年会上公布的多中心II 期研究（Abstract No 2010） 显示，在120 例替莫唑胺标准方案（5/28） 辅助治疗失败的高级别胶质瘤病人中，使用替莫唑胺50 mg/m2 连续用药的剂量密度方案（28/28） 治疗一年，临床有效且耐受性良好。大量循证医学证据显示，替莫唑胺是一种独特的抗肿瘤药物，对新诊断和复发性高级别胶质瘤的疗效均优于传统化疗药物。并且，超过1000 例病人的安全性研究称，替莫唑胺安全性良好，可预测的骨髓抑制为本品的剂量限制性毒性反应，非血液学毒性反应轻微。未来，替莫唑胺将致力于为低级别胶质瘤、少突胶质瘤、脑转移瘤以及III/IV 级胶质瘤治疗提供新选择。