替莫唑胺能否治疗晚期直肠癌

来源:互联网 时间:2017/03/09 10:40 阅读:487
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  替莫唑胺(Temozolomide)为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂,是一种前体药物,必须在生理PH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)才具有抗肿瘤活性。MTIC主要通过使DNA鸟嘌呤的O6和N2位点发生烷基化(甲基化)而发挥细胞毒作用。

  DNA修复基因O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)主要负责清除位于O6甲基鸟嘌呤上的烷化基团。目前在多种肿瘤中均已证实,MGMT基因编码的MGMT蛋白能够修复由烷化剂诱导的DNA损伤。研究结果显示,MGMT基因一旦失活,即可通过KRAS基因G/A点突变率增加而介导结直肠癌的早期发生。在结直肠癌的发生过程中,MGMT基因的表观遗传沉默表达与启动子区域CpG岛的高度甲基化密切相关。进一步的研究结果显示,MGMT基因甲基化与O6甲基鸟嘌呤的DNA修复能力下降显著相关,从而导致肿瘤细胞对烷化剂的敏感性增加,尤其是达卡巴嗪以及其口服前体药物替莫唑胺。

     研究者认为替莫唑胺单药疗效有限,其可能的原因主要包括以下两点:一、在接受先前的多线标准治疗(尤其是先前曾接受烷化剂治疗)后,对替莫唑胺不敏感;二、存在其他的耐药机制。Pietrantonio F等报道了一项单中心、开放标签、单臂II期临床研究,以探讨替莫唑胺在经标准治疗失败的、伴MGMT甲基化的晚期CRC患者中的疗效和安全性。该研究共入组了32例晚期CRC患者,所有患者均接受替莫唑胺单药口服(150mg/m2/d×5d,每4周重复),至少6个疗程或直至疾病进展。研究结果显示,替莫唑胺具有较好的安全性,除1例患者发生4度血小板下降外,无其他≥3级毒性发生。无1例患者出现完全缓解,ORR为12%,DCR为31%。中位无事件生存时间(PFS)和总生存时间(OS)分别为1.8月和8.4月。进一步的分析结果显示,伴有KRAS、BRAF和NRAS基因野生型的患者对替莫唑胺治疗的反应率显著高于存在上述基因突变的患者(44%vs.0%,p=0.004),而TP53基因状态则对PFS和OS无影响。

  总之,从以上研究结果可以看出,在经标准治疗失败的、伴MGMT甲基化的晚期CRC患者中,替莫唑胺具有较好的安全性和一定的疗效。未来仍需要开展进一步的临床研究,同时替莫唑胺联合其他药物也应值得进行相关探索。

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