靶向新药延长黑色素痣生存期

　　德国Schleswig-Holstein大学医院的Axel Hauschild博士及同事们的研究结果发现：与传统化疗药物相比，一种新的靶向突变BRAF的药物可带来转移性黑色素瘤更长的无进展生存时间（PFS）。

　　研究表明：

　　发生BRAFV600突变的转移性黑色素瘤病人中，接受BRAF抑制剂dabrafenib治疗的病人无进展生存时间的中位数为5.1月，而用达卡巴嗪（DTIC-Dome）治疗的病人PFS中位数为2.7月。

　　dabrafenib治疗组发生疾病进展的风险比（hazard ratio，RR）为0.30（95%可信区间为0.18-0.51， P<0.0001）。此项研究的结果近来也在美国临床肿瘤学协会的会议上进行了展示。

　　临床试验：

　　研究者解释说，半数左右的黑色素瘤与BRAF基因的两个突变之一有关，这引起了此基因一直处于活化状态，并促使细胞不断增殖。为了确定dabrafenib在1期和2期临床试验中表现出的安全性和有效性，Hauschild和同事们从70个试验中心共纳入了250名病人，将其随机分组，分别接受不同的处理方式：天天2次口服150mg BRAF抑制剂，或每21天接受1000mg/m2的达卡巴嗪静脉注射1次。

　　病人年龄均为50多岁，均为白人，其中60%为男性。他们均患有不可切除的3期或4期疾病，但状态尚可。到截止日期2011年12月时，接受dabrafenib治疗的病人中57%仍继续治疗，而在达卡巴嗪治疗组有22%的病人仍在继续治疗。此外，44%的达卡巴嗪治疗组病人交叉接受了dabrafenib治疗。

　　BRAF有望提高患者生存率：

　　接受BRAF抑制剂治疗的病人中，11%的人死亡，而化疗组死亡人数占14%，存活的风险比为0.61（95%可信区间为0.25~1.48）。但是，研究者认为，到目前为止，对于确认此研究关于总体生存率而言，死亡人数还是太少。一个独立的研究机构也确证了dabrafenib与达卡巴嗪相比的客观应答情况。

　　完全应答：3% versus 2%
　　部分应答：47% versus 5%
　　疾病稳定：42% versus 48%
　　疾病进展：5% versus 37%
　　完全应答+部分应答：50% （95% CI：42.4~57.1） versus 6% （95% CI：1.8 ~15.5）

　　 阅读：科学杂志：人类癌症反座子　　癌细胞是如何生长发展起来的

　　BRAF治疗遇到的问题：

　　dabrafenib治疗组产生反应时间的中位数为6.3周，而反应持续时间的中位数为5.5月。而达卡巴嗪治疗组的中位生存时间尚未获得。dabrafenib处理组较常见的不良事件是皮肤效应，如过度角化和鳞状细胞癌，及关节痛、疲劳、头疼、发热。达卡巴嗪治疗组的病人常见的不良反应为眩晕、呕吐、中心粒细胞减少、衰弱和疲劳。这两组的不良反应主要都为1级和2级。

　　研究者们指出，在考虑本研究中发现的“振奋人心的反应率”时，要同时看见其无进展生存时间仅为5.1个月，这说明黑色素瘤细胞很快就产生了抵抗。另一种于2011年被批准用于晚期黑色素瘤治疗的BRAF抑制剂，威罗菲尼（Zelboraf）使用时也是如此。Hauschild及其同事解释说，这种抵抗“似乎有MAPK通路上游的MEK重新激活参与”。因而，他们提及，为了克服此抵抗机制，可以在使用BRAF抑制剂的同时，使用MEK抑制剂。

　　相关研究：

　　其他突变黑色素痣在同期配发的一篇评论里，来自华盛顿西雅图癌症治疗联盟的Kim Margolin博士，预测将来在癌症治疗时，可能会不仅包括靶向治疗，还会同时针对特别的引起抵抗机制的突变进行作用，“以同时驱使和阻断抵抗通路”。

　　她还观察到，“临床前及临床资料显示，联合使用BRAF和MEK抑制剂，可消除低度鳞状细胞癌及过度角化的风险，因为它们的发生依赖于MEK信号通路来激活角质形成细胞内的RAS”。当前，正在进行一些临床试验来评估BRAF与MEK联合使用的情况。