去势加磷酸雌二醇氮芥的运用

　　去势加磷酸雌二醇氮芥的运用

　　探讨去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌的临床运用情况：

　　1、目的

　　探讨去势加磷酸雌二醇氮芥治疗不宜手术的前列腺癌的疗效。方法1990年1月～1996年5月采用去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌15例，其中B2期5例，C期7例，D期3例。15例均行双侧睾丸切除，手术后口服磷酸雌二醇氮芥280mg/次，每日2次。结果随访20～79个月，平均47个月。

　　13例取得客观疗效，1例肿块无明显缩小者因排尿困难行耻骨上膀胱造瘘，1例死于非瘤疾病。所有病例血常规化验未见骨髓抑制，10例有乳房胀大。结论去势加磷酸雌二醇氮芥治疗前列腺癌效果较满足，易被病人接受。

　　2、资料及方法：

　　本组15例。年龄65～81岁，平均72岁。均经前列腺多点穿刺活检确诊，其中3例经盆腔CT及骨核素扫描诊断前列腺癌并骨转移。病理分级：高分化腺癌4例，中度分化9例，低分化2例。按Whitmore-Jewett和Prout修正的前列腺癌临床分期法：B2期5例，C期7例，D期3例。所有病例在确诊后行双侧睾丸切除，并予口服磷酸雌二醇氮芥280mg/次，每日2次。连续3个月后，6例病人改为间歇性用药，每半年服药4～5个月。手术后1个月、3个月各随访一次，以后每半年随访一次。随访包括自觉症状、PSA、经直肠B超、肝肾功能、生活状态、SPECT和肛门指检等检查。随访期20～79个月，平均47个月。

　　3、结果：

　　15例中13例取得客观疗效，肛门指检和经直肠B超显示前列腺及肿块体积缩小并保持稳定，其中8例PSA下降30%以上，3例合并骨转移者用药2周后骨痛明显缓解，半年后复查 SPECT显示1例骨转移灶消失，2例缩小。13例症状减轻，生活质量提高。本组1例肿块无明显缩小，因排尿困难行耻骨上膀胱造瘘。1例在治疗27个月后死于心血管疾病，所有病例血常规化验未见骨髓抑制，肝肾功能无明显改变。10例有乳房胀大，无需停药。

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　　4、讨论：

　　内分泌治疗是前列腺癌姑息性治疗的主要方法。前列腺癌的雄性激素依靠性是内分泌治疗的基础，40年代即开始采用去势手术治疗晚期前列腺癌，尽管70%～80%的病人能取得暂时的疗效，但仅10%～20%的病人能存活5年。

　　前列腺癌中雄性激素非依靠性细胞的产生是内分泌治疗失败的原因，病人较终死于前列腺癌。近些年采用LHRH-A，Flutamide等药物分别作用于垂体水平和受体水平，全部阻断雄性激素，试图防止或减缓雄性激素非依靠性细胞产生，其疗效尚在进一步观察中。如何有效治疗雄性激素非依靠性癌是前列腺癌治疗的关键。

　　本组15例前列腺癌病人在去势治疗后口服磷酸雌二醇氮芥，随访29～79个月，平均47个月。其中13例取得客观疗效，前列腺及肿块体积缩小，3例合并骨转移者均在用药2周后骨痛缓解，半年后复查SPECT显示1例骨转移灶全部消失，2例缩小。

　　15例中1例肿块未见缩小，症状无明显改善；1例死于非癌疾病。由于雌性激素的作用，10例出现乳房肿大，不必停药。由于经济原因，有6例病人连续用药3个月后采用间歇性用药，每半年用药2～3个月，间歇期间前列腺及肿瘤大小保持稳定，PSA未见明显反弹。

　　磷酸雌二醇氮芥是17-β磷酸雌二醇氮芥衍生物。一方面通过雌性激素负反馈作用抑制雄 激素的分泌，另一方面氮芥能烷化构成细胞骨架的微管，从而抑制肿瘤细胞分裂。前列腺癌组织中存在特异性雌氮芥结合蛋白使雌氮芥在肿瘤组织内高浓度集聚。

　　免疫组化研究指出，雌氮芥结合蛋白在前列腺内主要分布在前列腺肿瘤及外周带腺体内，而尿道四周腺体及前列腺增生组织内较少，这种特异的雌氮芥结合蛋白不仅保证了雌氮芥特异的抑瘤作用，且这种结合不依靠雄性激素受体，从而对雄性激素非依靠性细胞仍有作用。

　　随机对照研究表明，采用雌氮芥治疗内分泌治疗失败的晚期前列腺癌病例，仍有超过30%的病人取得明确效果。

　　Landstrom等将雄性激素敏感的DunningR3327PAP鼠前列腺癌癌株接种到Fisher鼠，待肿瘤生长到一定大小时予以去势，肿瘤静止一段时间后又继续生长，重新生长的肿瘤失去了对雄性激素的敏感性，并具有明显的异质性。

　　如果去势后待肿瘤重新生长时给予17-β雌二醇，则不仅肿瘤生长被抑制，而且能抑制肿瘤的异质性改变，这提示雌氮芥不仅能抑制肿瘤生长，而且能减缓雄性激素非依靠性细胞的产生。Robertson等。也发现己烯雌酚及二磷酸己烯雌酚能阻断癌细胞周期，诱发癌细胞凋亡，甚至对雄性激素非依靠性癌细胞作用更为明显。