靶向药治疗癌症

　　靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

　　口服靶向药物对治疗肿瘤有着突出的优点，但不是所有肿瘤患者都可以口服靶向药物进行治疗，靶向药物只适用于特定基因突变患者。据统计，在非小细胞肺癌患者中，对于EGFR突变人群，口服靶向药物70%有效，但是对于EGFR未突变人群，口服靶向药物只有不到1%有效。临床研究还发现，在肺癌患者中，EGFR基因突变的发生率大约为30%，也就是说，每10个患者只有3人有EGFR基因突变，这3个人才可以使用靶向药物治疗。肿瘤细胞是有多样性的，并非所有肿瘤细胞都具有一样的特征性位点，这是因人而异的。因此，只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这从临床上节省了金钱和时间，这样的检测被称为基因突变检测。只有特定基因突变的肿瘤患者，才适用于口服靶向药物治疗。

　　多种靶向药物都已经进入肿瘤的临床应用了，但相关的基因突变检测还没有普及。有些医生可能还是靠经验和临床统计结果判断是否用药，或许更有甚者，为了多收费，不做判断就让病人服用靶向药物，不仅浪费金钱，还耽误了较宝贵的治疗时机。因此，强烈建议在选用靶向药物前一定要做相关基因的突变检测，以确定是否适合用药。当然，也不是所有肿瘤在选择是否可用靶向药物时都需要进行基因检测。病理学上肺癌可以分为小细胞肺癌（约占15%-20%）和非小细胞肺癌（约占80%-85%），非小细胞肺癌又可以分为鳞癌与非鳞癌（腺癌）。对于鳞癌患者，靶向药物的作用不大，所以一开始就要选择化疗；对于腺癌患者，如果要使用靶向药物，必须进行相关的基因突变检测。

　　虽靶向治疗作为肿瘤药物治疗的一种新兴技术，但是盲目在前列使用靶向治疗也是不可取的。临床研究认为，在未经相关基因突变检测而选择的患者中，化疗比口服靶向药物的优势更显著。所以，根据患者自身情况，肿瘤靶向治疗通常和常规化疗联合使用，以达效果的很大化。肿瘤的治疗应根据患者的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以较适当的经济费用取得好的治疗效果，同时很大限度地改善患者的生活质量。

　　靶向治疗是以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激 活而形成并依赖于该异常基因的激 活，这种现象称为致癌基因依赖。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高 效治疗性干预的可能性，已经有识别致癌驱动因子包括KRAS,EGFR,EML4-ALK等。确定致病基因的非小细胞肺癌服用个体化治疗靶向药物有针对性疗效，普遍适用的靶向药物包括，吉非替尼、厄洛替尼针对EGFR，克唑替尼™针对EML4-ALK等。靶向治疗针对已经明确的致癌位点，又被称为“生物导弹”水平细胞分子相关词条CLS DC-CIK细胞靶向治疗肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快，在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

　　1.靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂：如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva,erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec(STI571,imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达接近满分，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%～90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(较常见的脑肿瘤)可能有效。

　　2.针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体：如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；抗EGFR的单抗，如C225(Cetuximab,erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性,EGFR抑制剂在前列联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中，3-100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera,rituximab)已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。

　　3.酪氨酸激酶受体抑制剂：如克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）克唑替尼™（赛可瑞®），是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON，获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼™在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

　　4.抗肿瘤血管生成已研制的药物：有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab(avastin,rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体,Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。

　　分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响，但尽管已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。

　　5．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：如伊马替尼（Imatinib）和达沙替尼（Dasatinib）；

　　6．血管内皮生长因子受体抑制剂：如Bevacizumab(Avastin)；

　　7．抗CD20的单抗：如利妥昔单抗（Rituximab）；

　　8．IGFR－1激酶抑制剂：如NVP－AEW541。

　　9．mTOR激酶抑制剂：如CCI－779；

　　10．泛素－蛋白酶体抑制剂：如Bortezomib；

　　11．其他：如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

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